女病毒学家患乳腺癌，给自己注射病毒后肿瘤缩小， 45 个月未复发，病毒疗法实际效果如何？
2024-11-19 阅读 74
更新于 2024年11月22日
还是有人问这个了啊…事情远没有新闻上说的这么简单。甚至有一些这个报道的新闻标题是带着很多误读的，等我回家再写吧…
还没回家，不过这会有电脑，可以接着简单的写一写，如果大家特别有兴趣我在考虑写的更详细些。
首先这个患者用到是溶瘤病毒疗法（OVT）。溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方法，利用天然或基因工程改造的病毒选择性地感染并杀死肿瘤细胞，同时对正常细胞的损害极小。这种疗法将病毒的天然特性与现代生物技术相结合，兼具精准性和高效性，成为免疫肿瘤学领域的重要研究方向。
简单的理解就是，我们用一些人工改造的病毒，精准的去灭杀肿瘤细胞。其实你把它当成是一种生物靶向药就可以。
它的靶向原理也很容易理解，核心就是利用选择性感染。
许多溶瘤病毒能利用肿瘤细胞缺乏抗病毒免疫的特点。然后溶瘤病毒优先感染快速分裂的细胞，肿瘤细胞因其高代谢率成为首选目标。
然后病毒在肿瘤细胞内复制，耗尽宿主细胞资源，最终导致细胞裂解和死亡。这其实跟普通的感染是一样的原理，只是有了选择靶向性的感染。
最后，病毒裂解肿瘤细胞后释放抗原，这些抗原可以被免疫系统识别，激发抗肿瘤免疫反应。
常见的溶瘤病毒一般有腺病毒，疱疹病毒（HSV-1），腺相关病毒（AAV），另外还有一些麻疹病毒、牛痘病毒和新城疫病毒正在实验中。
目前关于溶瘤病毒疗法进展也挺多的，我们国家批准了重组人5型腺病毒注射液H101，用于联合化疗治疗晚期鼻咽癌。 美国和欧洲相继批准了T-VEC，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。
而关于新的癌症的探索临床也很多，
像是题目中提到的乳腺癌，和如非小细胞肺癌、卵巢癌等癌症领域也在临床探索中。
然后我们来聊一聊这个科学家的病情。
2020年，克罗地亚萨格勒布大学的病毒学家 Beata Halassy 发现自己在先前乳房切除手术部位出现了乳腺癌复发，且已进入 III期。在经历两次复发后，她不愿再接受传统化疗，她决定尝试一下溶瘤病毒疗法。
所以题目中提到的女病毒学家其实也是一个尝试。她在注射的时候也是获得了医生的同意，并且她的肿瘤医生也参与了整个治疗过程。
因为患者特殊的职业关系，所以与其他患者不同，这个科学家是可以养病毒的。很多养过细胞的同学，应该也有过养病毒的经验。
这次他们选择的病毒是麻疹病毒和水疱性口炎病毒（VSV），这两种病毒都有过一定都临床试验基础，比如麻疹病毒在一些临床试验中对转移性乳腺癌有潜在疗效。而VSV则表现出了与患者的肿瘤细胞的匹配性，所以与其他患者最大的区别是，她参与了选病毒和养病毒的过程，这也是病毒雪茄的职业优势。
在治疗过程中，她完成了持续2个月的病毒注射治疗，最后她的肿瘤显著变小，病理分析显示，肿瘤内充满了免疫细胞（淋巴细胞），表明溶瘤病毒成功诱导了免疫系统攻击病毒及肿瘤细胞。这使得肿瘤与侵入的胸肌和皮肤组织脱离，这样就有利于后来的手术切除。
在后来，Halassy再次进行了手术切除，并且接受了一年的抗癌药物治疗（曲妥珠单抗），并在四年后仍无癌症复发的迹象。
所以可以看出来，这其实并不是大家想象中的那种科学狂人改造自身的那种故事，而是非常严谨的临床科学实验，只是故事的主人公不再是一个单纯的患者，作为一个病毒学家，她也参与了治疗方案的设计，甚至参与了病毒的培养和纯化的工作。
当然这里也有很多伦理争议，比如关于这篇论文，在发表的过程中遭遇了十余次拒稿，审稿人担心此案例可能误导癌症患者尝试未经批准的治疗。
其实不光是审稿人担心，我在看到这个报道的第一时间也是有这个担心，但Halassy坚持认为这个操作需要很深的学科知识和高级实验室的操作，普通人应该没办法复制这个操作。
我写这个也是希望给大家打个预防针，这种实验需要非常规范化的治疗，并不是自己在家瞎搞就行，也不要轻信上当。
三阴乳腺癌故事的女主角名叫Beata Halassy（贝塔·哈拉斯），她在2016年被诊断患有乳腺癌，当时接受了乳腺癌根治术和辅助化疗进行治疗。术后就开始化疗。2018年，在先前乳房切除术的缝线下方出现了一个小的乳腺癌局部复发，并被手术切除。这次手术其实留下了一个定时炸弹，当时发现有一个“皮下血清肿”，但是继续随访到2020年，发现这个“血清肿”已经长成了一个实体肿瘤。而且与原发灶的病理分型完全一样——三阴乳腺癌。
三阴乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是一种特殊类型的乳腺癌，所谓三阴就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）全部表达为阴性，属于乳腺癌类型中最难治疗的一种。
为什么这三个受体阴性就难治了呢？因为这三种受体部分或者全部阳性的乳腺癌可以利用内分泌治疗和靶向药物来抑制甚至杀死癌细胞。比如针对HER2受体的靶向药物赫赛汀（Herceptin），即曲妥珠单抗（Trastuzumab）上市以后，就显现出对HER2阳性乳腺癌的很好治疗效果。
而三阴性乳腺癌不仅对内分泌治疗无效，也很难找到合适的治疗靶点，同时还进展更加迅速。所以，常规就是化疗，主要是使用阿霉素 (Adriamycin)、环磷酰胺 (Cytoxan)、紫杉醇 (Taxol)、卡铂 (Carboplatin) 这些毒性大的药物，对病人本就虚弱的身体是很重的负担。要么就是免疫检查站治疗，常见的使PD-L1这个靶点，但必须要做基因检测，有这个靶点才能用。还有就是传统的放疗。
如果三阴乳腺癌转移灶对这些放化疗、免疫治疗有反应，浸润情况得到改善、体积缩小，还可以再通过手术把它们切掉。
虽然有这些办法，但是一方面需要身体条件能够耐受，另一方面还要买得起那么多种昂贵的新型靶向药。如果大家还有印象的话，此前大热的医疗纪录片《人间世》第二季第四集就有一位三阴乳腺癌的患者。花了大钱赴美医疗，结果穿刺病理认为不是三阴乳腺癌，跟国内诊断冲突。
放手一搏——试试溶瘤病毒（OV）一方面是三阴乳腺癌难治，一方面是自己身体可能耐受不住那几种虎狼之药，所以新闻女主决定放手一搏，试试新的办法。刚好她自己就是一名病毒学家，她非常清楚溶瘤病毒治疗难治性癌症的可能性，所以在征得了医生同意后，她将在自己实验室扩增的两种病毒注射到恶性肿瘤中，而且溶瘤病毒显现出了治疗效果，开始注射病毒两个月后，缩小的肿瘤不再侵犯皮肤或下层肌肉，并被手术切除[1]。
值得注意的是，切除的标本免疫组化提示肿瘤中淋巴细胞浸润显著增强，CD20（+）B细胞和CD8（+）T细胞和巨噬细胞增加，这都说明那些无法被人体免疫系统识别和攻击的三阴乳腺癌组织被识别和攻击了。也就是说，溶瘤病毒不仅对肿瘤细胞直接造成了杀伤，还成功诱导了免疫应答。
这个临床案例在贝塔·哈拉斯的强烈坚持下，经过了十几次拒稿，终于发表在Vaccine杂志上。其实审稿人并非对这篇论文的格式、记述或者理论依据有什么太大的质疑，主要还是考虑
发表这篇论文可能会鼓励其他癌症患者放弃常规治疗来尝试类似的方法，因为癌症患者特别容易尝试未经证实的治疗方法。但是哈拉斯认为溶瘤病毒疗法（OVT）首先需要扩增出大量的溶瘤病毒，这就要求专门的微生物实验室，同时也需要许多专业知识和技能。
其实这篇病例报道我快速通读了一下，本以为她使用的溶瘤病毒会进行一些基因改造，但实际上就是用的未经改造的MeV（埃德蒙顿-萨格勒布麻疹疫苗株，Edmonston-Zagreb measles vaccine strain）和VSV（水泡性口炎病毒，vesicular stomatitis virus）。这两种对于人类而言都属是相对安全的低毒性病毒，一般不引起全身感染，至多也只不过是引起类流感样症状。
但是这些病毒却有比较明确的Oncotropism（翻译为“肿瘤嗜性”或“肿瘤选择性感染”），即对癌细胞的特异性感染和复制能力，同时对正常细胞的影响较小。
原理可行，孤例有效，但没有正规临床试验证据论文作者已经在正文提到了，溶瘤病毒疗法治疗乳腺癌其实也是最近的事情，而且也是针对的早期乳腺癌，已注册的临床试验包括NCT04185311、NCT04102618和NCT02779855。但这些临床试验使用的溶瘤病毒要么是T-VEC（单纯疱疹病毒溶瘤病毒），要么是pelareorep（一种重组溶瘤病毒的商品名），而且要结合化疗、免疫治疗。用于晚期不同类型乳腺癌患者的临床试验，如NCT01846091，也是利用麻疹病毒作为溶瘤病毒。
所以从现有研究证据来看，新闻女主角使用VSV和MeV治疗自己的三阴乳腺癌其实是理论上有效，但目前没有临床验证其有效，而且也不是现在任何一个临床试验的一部分。
即便她的这个孤例，也并不意味着肯定是两种溶瘤病毒起效，正如论文作者在讨论部分提到的：
It is important to emphasize that virus preparations were of research grade and of complex biological composition, considering that purification of viruses from host–cell components was not performed. These impurities could also affect the overall outcome of the described protocol.（考虑到没有从宿主细胞成分中提纯病毒，需要强调的是，病毒制剂具有研究级和复杂的生物组成。这些杂质也可能影响所述方案的总体结果。）也就是说，这个孤例里面还有很多变量没有控制好，包括病毒来源本身就不是治疗级，而是研究级，杂志对结果的影响并没能排除。
这也就是为什么我们在确认一种化合物或者一种治疗方法的过程中必须要通过严谨的临床试验。而这个临床试验也不是只做一期，而是起码三期，纳入病例数也不是几个甚至十几个病人，而是达到几百至数千例。
或许给其他多种难治性癌症的治疗提供新的希望溶瘤病毒疗法，不仅溶解癌细胞，还激活免疫应答溶瘤病毒疗法是一种新兴的癌症治疗方式，正在收到越来越多的关注，这书要是它有独特的优势，可能会为其他多种难治性癌症的治疗带来新的希望。这些优势简单总结一下：
1. 选择性杀伤： 有些溶瘤病毒无需特殊的基因改造，其本身就具有识别癌细胞的能力，还有一些溶瘤病毒，根据其自身特性和设计用途，还可以做基因改造或选择，使其能够特异性识别并感染肿瘤细胞，而对正常细胞造成最小损害。这种选择性杀伤作用避免了传统化疗和放疗带来的广泛毒性，减少了对患者的副作用。
2. 激活免疫应答： 溶瘤病毒不仅可以直接杀死肿瘤细胞，还可以通过多种机制激活抗肿瘤免疫反应。当溶瘤病毒感染和杀死肿瘤细胞时，肿瘤细胞内部的抗原会被释放到体内。这些抗原能够激活机体的免疫系统。免疫系统通过识别这些抗原，增强了对肿瘤细胞的识别和攻击能力。
3. 克服耐药性： 许多抗癌药用着用着没用了，其实就是药物对肿瘤细胞造成了选择压力，那些靶点变异或者其他基因突变形成补救机制的癌细胞就得以生存下去，逐渐在癌组织中占据优势，最终导致癌症耐药。溶瘤病毒疗法可以克服这种耐药性，因为它不依赖于肿瘤细胞的特定分子标志物，而是利用病毒自身的复制和溶细胞作用。
4.不影响其他治疗： 溶瘤病毒疗法可以与其他治疗方式，如化疗、放疗和免疫治疗，不仅不相互抑制，反而有协同作用，提高治疗效果。例如，病毒感染可以增加肿瘤细胞的通透性，使化疗药物更容易进入肿瘤细胞，提高化疗的疗效。
5. 广谱性的潜力： 溶瘤病毒疗法颇有些“不挑食”，对黑色素瘤、脑癌、肺癌、肝癌、乳腺癌等都展现出治疗的潜力。一些临床试验甚至已经取得了令人鼓舞的结果。
6. 个性可定制： 随着生物技术的发展，可以开发针对特定肿瘤细胞或患者特征的定制化溶瘤病毒，进一步提高治疗效果和安全性。
7. 成本效益： 病毒扩增效率很高，而且很多溶瘤病毒可以在癌组织内自动复制。
最后，虽然这个新方法理论上可行，但还是要经过临床试验的检验。切记切记。
参考^Forčić, D.; Mršić, K.; Perić-Balja, M.; Kurtović, T.; Ramić, S.; Silovski, T.; Pedišić, I.; Milas, I.; Halassy, B. An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines 2024, 12, 958
这个溶瘤病毒疗法确实效果很绝，但还属于新兴治疗方案
其实回顾哈拉西这位病毒学家的病史，从2016年确诊乳腺癌以来，也经历了两次乳腺癌局部复发。
第二次复发后不愿再次化疗，转而采用未经验证的溶瘤病毒疗法（OVT）来治疗。
治疗过程在哈拉西的肿瘤科医生监控下进行，这项使用麻疹病毒（MeV）和水疱性口炎病毒（VSV）的OVT开始了，治疗方案如下：
最终的结果也比较顺利，哈拉西在治疗过程中并没有严重的不良反应，在实施病毒疗法前的准备工作中，活检分析结果表明哈拉西的三阴性乳腺癌（TNBC）已经变为HER2 3+乳腺癌。要知道，三阴乳腺癌的特点在于分化差、侵袭性强，更早且更易发生复发转移，属于乳腺癌中异质性很强的疾病。[1]
在两个月后，她的肿瘤显著缩小 ，从2.47 cm3 → 0.91 cm3，并且肿瘤从原本侵犯的胸肌和皮肤上分离出来，质地柔软更易手术，术后的病理学分析也表明肿瘤中出现了淋巴细胞彻底浸润，哈拉西的免疫系统被成功激发，以攻击病毒和肿瘤细胞（CD20 阳性 B 细胞从 10%→70%，CD8 阳性 T 细胞从 30%→60%，CD68 阳性细胞的浸润也有所增加）。而后两个月，哈拉西又注射了MeV作为预防性辅助治疗，之后还使用靶向药物曲妥珠单抗治疗了一年。至此，哈拉西一直保持无复发状态，摆脱了癌症。[2]
那么，问题来了，这篇文章发表堪称曲折，自我实验合规吗？
